Aβ的神經(jīng)毒性作用
Aβ的神經(jīng)毒性作用在阿爾茨海默病的病程進(jìn)展中發(fā)揮著主要作用。1991年，Kowall等將Aβ注入大鼠或猴的大腦皮質(zhì)中，發(fā)現(xiàn)注射部位發(fā)生組織壞死，周?chē)窠?jīng)元缺失及神經(jīng)角質(zhì)增生，并與劑量有明顯的相關(guān)性。Aβ對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用是使血管壁淀粉樣變直接導(dǎo)致血管硬化，彈性變差，甚至容易破裂或形成血栓，還誘使神經(jīng)細(xì)胞過(guò)早凋亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，Aβ對(duì)神經(jīng)元的作用與其狀態(tài)有關(guān)。溶解狀態(tài)的Aβ在短時(shí)間內(nèi)可促使神經(jīng)突生長(zhǎng)，提高神經(jīng)元的存活率，而沉積狀態(tài)的Aβ對(duì)神經(jīng)元呈現(xiàn)相反的作用，引起與阿爾茨海默病相似的病理變化———神經(jīng)突退縮和神經(jīng)元變性，顯著地改變發(fā)生在衰老的哺乳類(lèi)動(dòng)物大腦。
β淀粉樣蛋白對(duì)血管形態(tài)及血管功能的影響
Aβ首先沉積在血管外層基膜，然后浸潤(rùn)到平滑肌細(xì)胞層。Aβ沉積減少了小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞與基膜的黏附，血管中層被Aβ取代，平滑肌細(xì)胞發(fā)生變性。Vinters等和Yamaguchi等研究發(fā)現(xiàn)Aβ沉積在毛細(xì)血管基膜，并呈板狀突入神經(jīng)氈。毛細(xì)血管Aβ40/Aβ42比率明顯小于動(dòng)脈。因此，Aβ40主要沉積在動(dòng)脈壁，而Aβ42則沉積在毛細(xì)血管。Aβ促使血管周?chē)w維沉積，導(dǎo)致了淀粉樣血管病。
降低成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2的表達(dá)
Aβ經(jīng)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞是經(jīng)過(guò)自分泌/旁分泌途徑進(jìn)行的。Aβ通過(guò)與FGF-2的細(xì)胞膜受體相互作用阻斷了FGF-2軸的作用。APP的點(diǎn)突變導(dǎo)致了Aβ21～23位氨基酸的變異。這些突變體與淀粉樣血管病的不同遺傳表型、大腦血管趨向性的程度、受損微血管的重構(gòu)以及血管增生緊密相關(guān)。β淀粉樣蛋白
