腎上腺素受體是G蛋白偶聯(lián)受體，是重要的藥物靶標(biāo)。目前已知腎上腺素受體有三類（α1, α2和β）九種亞型（α1A, α1B, α1D, α2A, α2B, α2C, β1, β2和β3）。2007年，β2腎上腺素受體的非激活這是第一個(gè)人源G蛋白偶聯(lián)受體的晶體結(jié)構(gòu)，是G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)解析的重大突破。2011年，β2腎上腺素受體和G蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)獲得解析，該工作獲得了2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這些結(jié)構(gòu)的解析極大地推動(dòng)了人們對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體（特別是β腎上腺素受體）機(jī)理的理解。然而，三類腎上腺素受體偶聯(lián)的G蛋白不同：α1, α2和β類分別偶聯(lián)Gq、Gi和Gs。通過序列比對(duì)，也可以發(fā)現(xiàn)三類受體的配體結(jié)合口袋也有明顯區(qū)別。對(duì)腎上腺素受體下游信號(hào)選擇的多樣性以及配體的亞型選擇性的理解，一直受制于缺乏α類受體的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)。
α2A受體的兩個(gè)結(jié)構(gòu)整體非常相似，而配體結(jié)合口袋的多個(gè)殘基（包括在腎上腺素受體中不保守的F4127.39）則發(fā)生了劇烈的構(gòu)象變化。通過觀察結(jié)構(gòu)和突變實(shí)驗(yàn)，研究人員解釋了影響配體選擇性的重要氨基酸F4127.39的功能：F4127.39是配體結(jié)構(gòu)口袋的“蓋子”，它與口袋中的另外三個(gè)芳香氨基酸一起形成了一個(gè)芳香籠來結(jié)合配體中的正電基團(tuán)，使配體結(jié)合時(shí)空間和能量效應(yīng)俱佳。突變F4127.39會(huì)使α2A受體的*激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑均喪失效力。
α2A受體具有雙重藥理學(xué)效應(yīng)：激動(dòng)劑濃度較低時(shí)，α2A受體主要和Gi偶聯(lián)；激動(dòng)劑濃度較高時(shí)，與GS的偶聯(lián)占據(jù)更主導(dǎo)的地位。相應(yīng)地，在臨床中，α2A受體部分激動(dòng)劑的效果比*激動(dòng)劑要好，如用于降壓的可樂定(Clonidine)和用于ICU鎮(zhèn)靜（在我國(guó)也廣泛用于手術(shù)麻醉）的右美托咪定(Dexmedetomidine)都是α2A受體的部分激動(dòng)劑。為了更好地理解α2A受體的部分激活性(partialagonism)，研究人員對(duì)多個(gè)已知的α2A受體*激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑進(jìn)行了分子對(duì)接，他們發(fā)現(xiàn)可以用配體與Y3946.55形成氫鍵與否，來區(qū)分α2A受體的部分激動(dòng)劑和*激動(dòng)劑。
